Holly Marie Combs est née le 3 décembre 1973 à San Diego en Californie.
Quelques années plus tard, sa famille déménage à New York ou elle commencera le théâtre à la « Professional Children’s school ». Sa carrière commence assez tôt, la fillette tourne pas mal de publicités.
En 1988, elle obtient son premier rôle dans le film « Sweet Harts Dance » aux côtés de Don Johnson et de Susan Sarandon. En 1989, elle interprète le personnage de Jenny aux côtés de Tom Cruise dans le film d’Oliver Stone « Born on the Fourth July ».

Elle interprétera finalement beaucoup de rôles importants à la télévision.
Depuis 1998, elle joue dans la série Charmed ave Alyssa Mylano et Rose McGowan.

Elle est un des personnages principaux de la série et est aujourd’hui reconnu par un large public.