Madonna contrairement à ce qui se disait au milieu des années 1980, son père Silvio « Tony » P. Ciccone (d'origine italienne), n'était pas un simple ouvrier et elle n'a pas été élevée dans un ghetto noir : son père était ingénieur chez Chrysler et elle vivait dans un pavillon coquet de Bay City. Élevée dans une famille italo-américaine catholique de huit enfants, Madonna perd sa mère Madonna Louise Fortin quand elle est encore enfant. Lors d'un concert à Montréal, Ma­donna révèle que sa mère, décédée, était québécoise. On apprend aussi qu'elle aurait un lien de parenté avec le chef patriote Louis-Joseph Papineau. Très jeune, elle prend des cours de piano et de ballet. Sa belle-mère l'inscrit dans une école catholique, au sein de laquelle elle participe activement aux activités artistiques. Ses grandes facultés intellectuelles lui facilitent le succès scolaire, ainsi que l'accès à l'université. Cependant, elle quitte l'université, suscitant la colère de son oncle qui lui ôte toute ressource financière. Elle s'installe à New York à 20 ans en rêvant de devenir danseuse. Arrivée avec à peine 36 USD en poche, elle vit de petits boulots dans une grande précarité : danseuse ou modèle de nu. Ses premiers pas vers la dance ont lieu lorsqu'elle devient batteuse dans son premier groupe, Breakfast Club. C'est son nouveau but. En 1979, Patrick Hernandez la remarque et veut lui faire tenter sa chance en France. Contrairement à ce que dit la rumeur (que le chanteur s'est toujours évertué à démentir), elle a déja été choriste pour Born to be Alive, une chanson d'Hernandez. Elle vit un an entre Paris et Marseille, enchaînant les contrats mal payés, mais gagnant en expérience, puis repart aux États-Unis. Elle s'impose dès lors sur la scène musicale américaine.

Depuis 2002, elle est l'épouse du réalisateur britannique Guy Ritchie.