Dès l'âge de 13 ans, Rachel McAdams s'illustre sur scène dans des pièces de Shakespeare. Elle poursuit sa jeune carrière théâtrale à l'Université de York puis débute à l'écran en obtenant un petit rôle dans la série Disney The Famous Jett Jackson, en 1998.

C'est en 2002, avec la comédie My Name is Tanino, que Rachel McAdams débute sa carrière cinématographique. Un registre comique omniprésent dans le parcours de l'actrice, de la farce adolescente The Hot Chick (2002) à Lolita malgré moi (2004), qui la voit jouer une garce, en passnat par Serial noceurs, où elle fait succomber le fêtard Owen Wilson. Mais c'est paradoxalement avec le drame N'oublie jamais, réalisé en 2004 par Nick Cassavetes, qu'elle se révèle véritablement au grand public. En 2005, elle s'essaye au thriller avec Red eye / sous haute pression, réalisé par Wes Craven.